两团队在《自然》上发布重要抗癌研究成果，消化系统肿瘤或有望治愈

在细胞水平以及模型小鼠身上证实，WRN和MSI是合成致死的“好搭档”。

日前，来自英国Wellcome Sanger Institute团队，以及美国Broad Institute和Dana-Farber癌症研究所联合团队，在顶级期刊《自然》上发表重要研究成果。

癌症每年威胁数千万人的生命健康，而尽管人类与癌症之间的斗争持续了数千年，但找到治疗癌症的方法其实非常有限，新药研发也是困难重重，由于科学家们对于癌症的了解有限，以至于很难找到有效的治疗靶点。

究竟有多难呢？

根据一组数据统计显示，每开发一种抗癌新药耗费的资金在10-20亿美元之间，并且尽管如此，仍有90%以上的化合物倒在临床研究环节。在设计合成药物之前，找到合适有效的靶点非常重要。

图 | Mathew J. Garnett（左）和Kosuke Yusa（右）

本次由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa领衔的团队，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，敲掉了横跨30个癌种的324种癌细胞系中的18009个基因，这让癌细胞生长不可或缺的基因被发现，其中628个基因是非常有潜力的抗癌靶点。与此同时，他们还基于自己开发的评价体系给这628个基因评了优秀等级，生成了一份“癌细胞死亡名单”。

图 | 癌细胞死亡名单

具体来说，经过初步筛查，Garnett和Yusa团队得到了不少目标基因，但初步结果不能得知哪些基因更适合作为抗癌靶点，于是其又开发出了一个计算框架，在这个框架上整合多个证据线为每个基因分配一个从0到100之间的优先级分数。然后进一步分析排除有潜在毒性的靶点后，终于生产了包括628个基因的“猎杀癌细胞基因名单”。

其中有457个只出现一种或者两种癌症类型当中，而且这些基因里面，有120个至少有一个相关联的生物标志物，因此它们成为药物靶点的可能性要更大一些。

研究人员又将这628个靶点分成了1、2、3组，其中1组有40个基因，它们往往已经有获批药物，或者有药物正在开展临床研究；2组有277个基因，这些目标靶点没有药物，但有基础研究证明，它们的确有潜力；3组则包含了311个靶点，这些靶点目前没有在研药物，甚至连支撑的证据都很少见，这是全新的发现。

图 | Adam J. Bass

另外一支由Adam J. Bass和Francisca Vazquez领导的研究团队，基于两个大型数据库，专门给MSI（微卫星不稳定）找“合成致死”的基因。

结果他们发现WRN基因（编码一种DNA螺旋酶）非常关键。其在小鼠模型中证实WRN和MSI直接的合成致死抗癌效果。与Garnett和Yusa团队的发现暗合。

Adam J. Bass和Francisca Vazquez的团队为了验证Garnett和Yusa团队的新发现，其从2组中取出一个WRN靶点和对应的标志物MSI做了一个小验证。结果在细胞水平以及模型小鼠身上证实，WRN和MSI是合成致死的“好搭档”。

据了解，Adam J. Bass和Francisca Vazquez的团队受到PARP抑制剂合成致死抗癌的启发，其从一开始认定MSI是个好标志物，因此希望能够从癌细胞的基因中找到与MSI有合成致死效果的新靶点。

其将目标聚焦在了现成的癌症基因组研究数据库上，一个叫DepMap，是个CRISPR-Cas9基因敲除数据库；另一个叫Project DRIVE，是个RNA沉默数据库。没过多久他们就发现，73%存在MSI的癌细胞株系的生存离不开WRN，相反的，在没有MSI的癌细胞中，WRN被敲除或者沉默并不影响癌细胞的生长。

这是典型的抗癌靶点。

图 | WRN与MSI之间的关系

为了进一步证明WRN与MSI之间的合成关系，研究人员先在癌细胞系中沉默了WRN的表达，确定WRN对存在MSI癌细胞的重要性，随后其在小鼠模型上证实抑制WRN能够显著缓解小鼠MSI癌症的生长。此外，他们也在人体结肠癌衍生肿瘤模型中证实，携带MSI的结肠癌对WRN有极强的依赖性。

要知道，错配修复是维持细胞基因组稳定的重要机制，如果错配修复相关基因发生突变，DNA在复制过程中发生的错误就无法及时修复，MSI就出现了，这是癌症发生的原因之一。

目前，携带MSI的癌症患者有药可用，FDA也已经批准PD-1抗体用于MSI肿瘤的治疗，但其实只有一小部分患者能够获益，因为大部分患有MSI的患者对于PD1-抗体是不响应的。而MSI在消化系统肿瘤尤其是肝癌、胃癌、肠癌，以及子宫内膜癌中占比是比较高，很大一部分患者的疾病仍然难以治愈。

本次科研团队发现的WRN显然让这部分患者有了新的希望，并且一旦成药后，随用的伴随诊断也会非常简单，只需要用普通的PCR的方法即可完成检测。

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